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Florenz, 1494: Lisa Gherardini und Giuliano aus der mächtigen Dynastie der Medici sind heimlich ein Liebespaar. Als die Medici aus der Stadt vertrieben werden, zwingt Lisas Vater die junge Frau zur Heirat mit dem viel älteren Seidenhändler Francesco del Giocondo. Doch ihr Herz hängt an ihrem Geliebten.

Venedig, 1495: Leonardo da Vinci ist der berühmteste Künstler seiner Zeit. Als Giuliano de' Medici ihn bittet, Lisa zu porträtieren, um seiner Geliebten auf diese Weise Nachrichten zukommen zu lassen, geht Leonardo auf das riskante Spiel ein. Dadurch gerät Lisa nicht nur in eine gefährliche Verschwörung - auch ihr Herz wird auf eine schwere Probe gestellt.